建筑外形酷似鹦鹉螺的自博馆，被誉为城市“绿螺”。在设计上，自博馆引入了地球、岩石、水和植物等自然元素，并借鉴中国传统园林设计元素。主创建筑师拉夫尔·詹森介绍说，建筑外墙由“生命之墙”，“岩石墙”和“细胞墙”构成，象征着森林、地壳及峡谷岩壁以及人体骨骼和肌肉。
设计以建筑外立面为媒介表达多种自然元素。其中，中部的细胞墙象征着动植物的细胞结构；东部的绿化墙代表着地球表面的天然植被；北部的石墙暗喻着活动的地壳板块，以及被河流侵蚀的峡谷岩壁。
Johnson在介绍博物馆设计时表示：“对中国传统园林文化的借鉴是设计的关键，将其与项目场地相结合，能使建筑彰显人与自然间的和谐感，同时也体现了对中国艺术设计基本要素的一种抽象表达。”
展馆内的展示则以“自然·人·和谐”为主题，通过“演化的乐章”、“生命的画卷”、“文明的史诗”三条主线呈现大自然的演化历程和多样性。博物馆设有多个展区、4D影院、室外花园和室内中庭等，其中室内中庭高30米，外覆细胞墙，玻璃幕墙的设计深受动植物细胞结构的启发，能为室内参观的访客带来极为充足的自然采光。
馆内常设展区陈列了来自七大洲五大洋的余件标本和模型，首次在新馆亮相的标本占到70%，其中珍稀物种标本余件。
在上海自然博物馆总策划梁兆正看来，作为地球演化的“活化石”，21世纪的自然博物馆应当承载起“用人文的视角看自然、用自然的视角看人文”的历史使命。
在“生命长河”展区，老自博馆的镇馆之宝合川马门溪龙、黄河古象，与世界上最大的恐龙之一、新自博馆最大的机电模型阿根廷龙，如今并肩站立，演绎着跨越时空的聚会。而平方米步入式复生态场景内，“走进非洲”主题区用超清动态影像与经典手绘背景画动静结合、虚实交错，非洲象、狮群、长颈鹿和羚羊们正上演着动物界的“悲欢离合”。
作为一座现代的博物馆，新媒体手段必不可少。个微电影、组电子图文、个互动媒体和1个集馆内APP/ 上海自然博物馆四维影院位于二楼，可容纳名观众，兼容3D影片和4D影片的放映。它拥有动感座椅以及多种特效；采用最新的杜比全景声音响系统，通过48路独立声道，达到全方位声音还原，给观众营造身临其境的影音效果。
上海自然博物馆——L1层L1层设有生命长河、多媒体中心和体验自然等展区
生命长河
生命——地球历史上最伟大的奇迹，历经孕育、变异、繁盛和衰亡的跌宕起伏，周而复始，生生不息。有一些类群盛极一时，却走向绝灭，凝固为化石；有一些类群默默无闻，但历经沧桑，繁衍至今。无论是逝去的还是鲜活的，渺小的还是巨大的，它们都是生命长河的见证者。
显赫一时的过客和现存的生物“明星”都将汇聚到“生命长河”展区。让我们在这里凝视历史长河中的点点浪花，感受与我们迥然不同的生命个体，领悟大自然的真谛。
多媒体中心
“自然史诗”的表演集中在3个部分，分别是上海自然博物馆入口处上方的高清投影区，水面LED矩阵与激光表演区以及细胞墙影像艺术展示区。通过3种成像介质上的一体化主题多媒体表演秀和现场增强现实（AR）交互体验演绎主题内容。
体验自然
树在开花，蝶在飞舞，优雅的海星和海胆正缓缓的爬过，角落里还有鸣虫在欢唱......在“体验自然”活体养殖区，你可以真真切切地触摸到生命的质感、观察到自然的变化。
上海自然博物馆——B1层
B1层设有演化之道和未来之路两个展区
演化之道
“寒武纪大爆发”，造就了生命演化史上的“第一次绽放”；“从水到陆”，生命逐渐进驻陆地各处；“恐龙盛世”；爬行动物统治了整个陆地、海洋和天空；“古兽生境”，哺乳动物登上了演化的舞台；“从猿到人”，一路走来，人类演化的足迹逐渐清晰。在“达尔文中心”，我们可以循着生命的足迹，沿着学者的思路，抽丝剥茧，呈现百家学说，探寻演化机制。
未来之路
从天地洪荒到万物繁茂，地球上的自然环境从未停止变迁，生命世界的兴衰跌宕起伏。今天，全球人口增长已达到历史高峰，工业化与城市化进程加快了社会发展的步伐，却使人类对自然资源和能源的需求逼近地球极限。我们的生存与发展正面临着前所未有的挑战。
拯救濒危物种，改变生产模式，发展循环经济，保护地球家园，这是我们的共识，也是“未来之路“。
上海自然博物馆——B2M层
B2M层设有上海故事和咖啡馆
上海故事
上海，位于长江入海口，中国海岸线的中点，襟江带海、依河傍湖。
上海，历经海侵海退的洗礼，见证沧海桑田的变迁，记载了由海成陆的历史。
上海，候鸟迁徙的驿站，鱼类洄游的家园，守望着生灵的来来往往。
上海，昔日的小渔村，今天的大都市，目睹了现代文明与传统文化的碰撞与交融。
让我们在“上海故事”展区一起浏览上海的过去、现在和未来。
咖啡馆
“咖啡馆”借助馆内休闲空间置入文化主题，以自然博物馆历史为切入点演绎城市文化。“上海人来自哪里”介绍上海人的由来；“馆藏故事”向上海自然博物馆的历史致敬。
上海自然博物馆——B2层
B2层设有探索中心、大地探珍、生态万象、人地之源、缤纷生命和生存智慧等展厅
探索中心
探索中心是馆内特设的教育活动区域，约1平方米，里面包括儿童活动区、化石挖掘区、实验教室、主题教室、研究观察室等区域，满足不同年龄阶段青少年观众的体验型、探究性学习需要。
大地探珍
“大地探珍”展区将诠释承载生命和人类发展的岩石、土壤、矿产、地貌的由来和属性。
矿物和岩石不仅构成了岩石圈，更忠实记录了地球几十亿年的演化与变迁。拂去岁月的尘埃，凝聚了天地精华的地质宝藏，点燃了人类文明的火把，散发着永恒的光芒。
生态万象
“生态万象“展区以不同视角解读最具代表性的生态大系统，体会生物与生物，生物与环境之间的唇齿相依。
从酷热的赤道，到冰封的两极，从寒冷的高原，到漆黑的海底，无不演绎着生命的奇迹，形态万千的生物以及复杂多变的自然环境，一起构成了丰富多彩的生态系统。
人地之源
“人地之缘”试图解读在人类文明史上人类活动与自然环境之间的相互作用。“农业溯源“让我们一起去了解那一万年前的飞跃；”中华智慧“总结出因地制宜的生活智慧和特色鲜明的地域文化。
缤纷生命
“缤纷生命”展区将通过生命的美丽与神奇的彰显，展现物种的多样性。让我们走进缤纷多彩的生命世界，欣赏生命的百态，聆听生命的思语，触摸生命的脉动，绘制生命的谱系，领悟生命的珍贵。
生存智慧
生存是永恒的主题，适应是唯一的法宝。要想存活并延续就必须内修外炼，善于利用周遭环境，趋利避害。在“生存智慧“展区，让我们撷取自然界中鲜活的案例，解读世间万物繁衍生息的智慧。
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